Das Cholangiokarzinom ist eine
molekular heterogene Erkrankung1
Die molekularpathologische Heterogenität des Cholangiokarzinoms eröffnet Möglichkeiten für zielgerichtete Therapieansätze1
aller Patient:innen mit einem Cholangiokarzinom weisen therapeutisch adressierbare genetische Alterationen auf1
Erfahren Sie mehr über die genetische Heterogenität des CCA – laden Sie Die genetische Vielfalt des CCA verstehen heute herunter
Beim Cholangiokarzinom wurde eine Vielzahl therapeutisch adressierbarer genetischer Alterationen identifiziert1
Die Häufigkeitsschätzungen stammen aus einer retrospektiven genomischen Analyse der Daten von 6130 Patient:innen mit intrahepatischem Cholangiokarzinom.1 Die Therapieklassen umfassen sowohl derzeit zugelassene als auch noch in der klinischen Prüfung befindliche Behandlungsansätze.2,3
| Therapeutisch adressierbare genetische Alterationen1,3 | Berichtete Häufigkeit (%)1 | Wirkstoffklasse2–4 |
|---|---|---|
| IDH1/2 | 18 | IDH-Inhibitoren* |
| FGFR2 | 12 | FGFR2-Inhibitoren* |
| ERBB2/HER2 | 5 | HER2-gerichtete Wirkstoffe* |
| BRAF | 5 | BRAF/MEK-Inhibitoren* |
| MDM2 | 4 | MDM2-Inhibitoren† |
| TMBhigh | 4 | Immuncheckpoint-Inhibitoren‡ |
| BRCA1/2 | 3 | PARP-Inhibitoren* |
| MET | 2 | MET-Inhibitoren† |
| MSIhigh/dMMR | 1 | Immuncheckpoint-Inhibitoren* |
| KRASG12C | 1 | KRAS G12C-Inhibitoren† |
| PALB2 | NR | PARP-Inhibitoren* |
| NTRK | NR | NTRK-Inhibitoren* |
| RET | NR | RET-Inhibitoren* |
* EMA-Zugelassene Indikation, siehe aktuelle ESMO-Leitlinien und den jeweiligen Fachinformationen.2
† Diese Alterationen werden derzeit in laufenden klinischen Studien untersucht.1,3,4
‡ FDA-zugelassen; nicht EMA-zugelassen.1
Die effektive Identifizierung therapeutisch adressierbarer Mutationen beim Cholangiokarzinom erfordert die Wahl des richtigen Ansatzes für die molekulargenetische Profilierung.5
- FGFR2-Fusionen veranschaulichen die strukturelle Komplexität fusionsgetriebener Krebserkrankungen6
- Es wurden mehr als 150 Fusionspartner beschrieben, was die Bedeutung von NGS-Methoden unterstreicht, die sowohl bekannte als auch bisher unbekannte Rearrangements nachweisen können7
- NGS-basierte Methoden werden von der ESMO empfohlen und gelten als Goldstandard, da sie umfassende Multiplex-Analysen eines breiten Spektrums genomischer Alterationen ermöglichen5–9
Nicht alle NGS-Methoden sind für die molekulare Profilierung gleich gut geeignet5
Angesichts der Vielfalt der Alterationen beim Cholangiokarzinom – Mutationen und Fusionen – sollte die NGS-Testung idealerweise aus derselben Biopsie an DNA und RNA erfolgen:5
| Methodik | Nachweisfähigkeit bei Durchführung DNA- und RNA-basierter Assays | Beispiel-Assays | |
|---|---|---|---|
| Hybrid-Capture-basierte Assays: detektieren Genfusionen unabhaengig vom Fusionspartner |  Zwei generische Adapter mit Zielanreicherung vor der Sequenzierung mittels FGFR2-spezifischer Hybridisierungssonden – Ziel-RNA-Moleküle werden unabhängig davon erfasst, ob die Sequenz als Wildtyp-FGFR2 fortgeführt wird oder infolge eines Fusionsereignisses eine alternative Sequenz aufweist | Können 100 % der möglichen Rearrangements/ | Illumina® Tissue Panels |
| Single-Primer-Extension-Ansatz: detektiert je nach Panel-Design die meisten Genfusionen unabhaengig vom Fusionspartner |  | Mit einigen Panels können bis zu 94–97 % der möglichen Rearrangements/  | Archer Dx FusionPlex® Panels |
| Amplicon-basierter Ansatz: detektiert nur Genfusionen, für die ein entsprechendes Primerpaar im Panel-Design enthalten ist |  | Vorhergesagte Fähigkeit zum Nachweis von 28,5 % der mutmaßlichen Fusionen | ThermoFisher Oncomine® Panels |
Ein Primer ist ein kurzes, einzelsträngiges synthetisches Oligonukleotid, das als Ausgangspunkt für die DNA-Synthese dient.
- Hybrid-Capture-basierte NGS an DNA und RNA ist der optimale Test, um beim Cholangiokarzinom die meisten möglichen Alterationen, d. h. Mutationen, Fusionen und Amplifikationen, nachzuweisen5
- Durch den Einsatz Amplicon-basierter NGS-Technologien können bei 7 von 10 Patient:innen potenzielle Behandlungsoptionen verpasst werden5
ESMO-Leitlinien empfehlen, die molekulare Profilierung beim CCA vor oder während der Erstlinientherapie durchzuführen, um Zweitlinientherapieoptionen so früh wie möglich zu ermoeglichen2,9,10
Frühzeitig testenGezielt testenJede:nPatient:in testen
Empfohlene Biomarker:11 IDH1, FGFR2, HER2, BRAFV600E, BRCA1/2, PALB2, KRASG12C, NTRK, RET, MSIhigh/dMMR
CCA: Cholangiokarzinom; dMMR, mangelhafte Fehlpaarungsreparatur; DNA: Desoxyribonukleinsäure; EMA: Europäische Arzneimittel-Agentur; ESMO: European Society for Medical Oncology; FDA: Food and Drug Administration; FGFR: Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor; iCCA: intrahepatisches Cholangiokarzinom; IDH: Isocitrat-Dehydrogenase; MSIhigh: hohe Mikrosatelliteninstabilität; NGS: Next-Generation Sequencing; NR: nicht berichtet; RNA: Ribonukleinsäure; TMBhigh: hohe Tumormutationslast.
Literatur: 1. Kendre G, et al. J Hepatol. 2023;78(3):614–626; 2. Vogel A, et al. ESMO Open. 2025;10(1):104003; 3. Rimassa L, et al. Lancet Reg Health Eur. 2025;50:101170; 4. Banales JM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026;23(1):65–96; 5. Neumann O, et al. Br J Cancer. 2022;127(8):1540–1549; 6. Krook MA, et al. Br J Cancer. 2021;124(5):880–892; 7. Angerilli V, et al. Pathologica. 2023;115(2):71–82; 8. Ellinghaus P, et al. Cells. 2022;11(19):3180; 9. Mosele F, et al. Ann Oncol. 2020;31(11):1491–1505; 10. Vogel A, et al. Ann Oncol. 2023;34(2):127–140; 11. Vogel A, et al. ESMO Open. 2025;10(1):104003. Ergänzendes Material.