Il colangiocarcinoma è una malattia eterogenea dal punto di vista molecolare1
L’eterogeneità del colangiocarcinoma offre una strada verso approcci
terapeutici mirati1
dei pazienti con colangiocarcinoma presenta alterazioni genetiche actionable1
Scopra di più sull’eterogeneità genetica del CCA - scarichi subito Comprendere la diversità genetica del CCA
Nel colangiocarcinoma sono state identificate diverse alterazioni genetiche actionable1
Le stime di frequenza derivano da un’analisi genomica retrospettiva dei dati provenienti da 6.130 pazienti con colangiocarcinoma intraepatico.1 Le classi terapeutiche riflettono sia gli approcci terapeutici attualmente approvati sia quelli sperimentali.2,3
| Alterazioni genetiche actionable1,3 | Frequenza riportata (%)1 | Classe di farmaci2-4 |
|---|---|---|
| IDH1/2 | 18 | Inibitori IDH* |
| FGFR2 | 12 | Inibitori FGFR* |
| ERBB2/HER2 | 5 | Agenti mirati anti-HER2* |
| BRAF | 5 | Inibitori BRAF/MEK* |
| MDM2 | 4 | Inibitori MDM2† |
| TMBhigh | 4 | Inibitori del checkpoint immunitario‡ |
| BRCA1/2 | 3 | Inibitori PARP* |
| MET | 2 | Inibitori MET† |
| MSIhigh/dMMR | 1 | Inibitori del checkpoint immunitario* |
| KRASG12C | 1 | Inibitori KRAS G12C† |
| PALB2 | NR | Inibitori PARP* |
| NTRK | NR | Inibitori NTRK* |
| RET | NR | Inibitori RET* |
*Stato approvato dall’EMA in base alle attuali linee guida ESMO.2
†Queste alterazioni sono oggetto di sperimentazioni cliniche in corso.1,3,4
‡Approvato dall’FDA; non approvato dall’EMA.1
Per identificare in modo efficace le mutazioni actionable nel colangiocarcinoma è necessario selezionare il giusto approccio di profilazione molecolare5
- Le fusioni FGFR2 illustrano la complessità strutturale osservata nei tumori guidati da fusione6
- Sono stati descritti più di 150 partner di fusione, il che enfatizza l’importanza dell’utilizzo di metodi NGS in grado di rilevare i riarrangiamenti noti ma anche quelli nuovi7
- Le metodologie basate su NGS sono raccomandate dall’ESMO e considerate l’approccio ottimale, poiché consentono test multiplex completi per un’ampia gamma di alterazioni genomiche5-9
I metodi di test NGS non sono tutti equivalenti quando si tratta di profilazione molecolare5
Data la diversità delle alterazioni (mutazioni e fusioni) nel colangiocarcinoma, il test NGS dovrebbe essere effettuato su DNA e RNA, possibilmente dalla stessa biopsia:5
| Metodologia | Capacità di rilevamento quando vengono effettuati saggi basati su DNA e RNA | |
|---|---|---|
| Saggi basati su cattura dell’ibrido: capaci di rilevare le fusioni geniche indipendentemente dal partner di fusione |   | In grado di rilevare il 100% dei riarrangiamenti/  Nessun paziente non rilevato |
| Approccio basato su Single Primer Extension: a seconda del design del pannello, capace di rilevare la maggior parte delle fusioni geniche indipendentemente dal partner di fusione |  | Con alcuni pannelli, in grado di rilevare fino al 94%-97% dei riarrangiamenti/  3%-6% di pazienti non rilevati |
| Approccio basato su amplicone: può rilevare solo le fusioni geniche per cui il design del pannello include una coppia di primer corrispondente |  | Capacità prevista di rilevare il 28,5% delle fusioni putative 72% di pazienti non rilevati |
Un primer è un corto oligonucleotide sintetico monofilamento che agisce come punto di partenza per la sintesi del DNA.
- L’NGS basato su cattura dell’ibrido eseguito su DNA e RNA è il test ottimale per rilevare la maggior parte delle alterazioni possibili (vale a dire: mutazioni, fusioni, amplificazioni) nel colangiocarcinoma5
- L’utilizzo delle tecnologie di NGS basato su amplicone ha comportato una perdita di opportunità per 7 pazienti su 105
Le linee guida ESMO raccomandano di eseguire la profilazione molecolare prima o durante la terapia di prima linea nel CCA per valutare le opzioni terapeutiche di seconda linea il prima possibile2,9,10
Testare in anticipo
Testare subito
Testare ogni paziente
Biomarcatori raccomandati:11 IDH1, FGFR2, HER2, BRAFV600E, BRCA1/2, PALB2, KRASG12C, NTRK, RET, MSIhigh/dMMR
CCA: colangiocarcinoma; DNA: acido deossiribonucleico; EMA: Agenzia europea per i medicinali; ESMO: Società europea di oncologia medica; FDA: Food and Drug Administration; FGFR: recettore del fattore di crescita dei fibroblasti; iCCA: colangiocarcinoma intraepatico; IDH: isocitrato deidrogenasi; MSIhigh: elevata instabilità dei microsatelliti; NGS: sequenziamento di nuova generazione; NR: non riportato; RNA: acido ribonucleico; TMBhigh: carico mutazionale del tumore elevato.
Bibliografia: 1. Kendre G, et al. J Hepatol. 2023;78(3):614–626; 2. Vogel A, et al. ESMO Open. 2025;10(1):104003; 3. Rimassa L, et al. Lancet Reg Health Eur. 2025;50:101170; 4. Banales JM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026;23(1):65–96; 5. Neumann O, et al. Br J Cancer. 2022;127(8):1540–1549; 6. Krook MA, et al. Br J Cancer. 2021;124(5):880–892; 7. Angerilli V, et al. Pathologica. 2023;115(2):71–82; 8. Ellinghaus P, et al. Cells. 2022;11(19):3180; 9. Mosele F, et al. Ann Oncol. 2020;31(11):1491–1505; 10. Vogel A, et al. Ann Oncol. 2023;34(2):127–140; 11. Vogel A, et al. ESMO Open. 2025;10(1):104003. Materiale supplementare.